Русе се намира в най-западната част на най-голямата крайдунавска низина — Побрежие, и североизточно от устието на река Русенски Лом. Докато левият бряг на Дунав (от румънска страна) е нисък и мочурлив, то десният бряг край Русе е висок и сух. Средната надморска височина на градската част е 45,5 м.
Застроената част на Русе има формата на елипса по продължение на реката с обща дължина около 11 км. Градът обхваща територията между слетия със сушата остров Матей и устието на Русенски Лом от запад и до височината Сръбчето на изток. През 20 век западният край на града е променен значително.
Южно от града е разположен хълмът Саръбаир с връх Левента, висок 159 м. Върху него се намира най-високата телевизионна кула в България.
Градът е разположен на 75 км от румънската столица Букурещ и е петият по големина град в България и втори в Северна България след Варна. В районa му се намират рафинерията Приста Ойл и Дунав мост, доскоро единственият мост на българо-румънската граница над река Дунав.